Der Dom St. Nikolai, dessen Turm 100m in die Höhe schießt, ist die größte der drei gotischen Backsteinkirchen im historischen Zentrum.
Der gewaltige Bau des Doms ist dem Heiligen Nikolaus, dem Schutzpatron der Seefahrer und Kaufleute, gewidmet und wurde wurde zwischen 1250 und 1410 von den Bürgern Greifswalds errichtet. Das Gebäude ist durchgehend aus Backsteinen errichtet. In Form einer Basilika hat es drei Schiffe, das Mittelschiff steil aufragend, während die beiden Seitenschiffe eine geringere Höhe aufweisen. Sowohl das Mittelschiff als auch die Seitenschiffe sind mit gotischen spitzbogigen Fenstern versehen. Der Ostgiebel hat den Grundriss eines Trapezes und eine reich gegliederte Fassade. Während das Mittelschiff von einem kupfergedeckten Satteldach abgeschlossen wird, sind die schräg abfallenden Dächer der Seitenschiffe mit roten Ziegeln gedeckt. Bereits 1362 erhielt die Kirche ihre erste Orgel. 1385 wurde mit dem Bau eines neuen Chorraumes mit einer geraden Ostwand begonnen, der um 1395 fertiggestellt war. Damit fanden die Bauarbeiten vorerst ihren Abschluss.1456 bekam sie durch die Verbindung mit der Einrichtung der Greifswalder Universität eine größere Bedeutung. 1457 wurde die Nikolaikirche vom Camminer Bischof Henning Iven zur Kollegiatstiftskirche erhoben und führt seither die Bezeichnung Greifswalder Dom.Der neue Status eröffnete zugleich neue finanzielle Möglichkeiten, und so wurde noch im gleichen Jahr mit dem Weiterbau am Turm begonnen, es entstand das Mittelgeschoss mit seinen vier Seitentürmen. In den Jahren von 1480 bis 1500 kam der achteckige Aufsatz hinzu, und mit der Errichtung der etwa 60 Meter hohen ebenfalls achteckigen gotischen Spitze war auch der Turmbau Anfang des 16. Jahrhunderts beendet. Er erreichte eine Gesamthöhe von 120 Metern.In seiner Geschichte verlor der Turm zweimal seine Spitze, jeweils durch einen schweren Sturm. Das erste Mal wurde der Turmhelm im Jahre 1515 heruntergerissen, offenbar ohne weitere Schäden am Kirchenschiff anzurichten. Er wurde allerdings erst 1609 wiederhergestellt. Weit katastrophalere Auswirkungen hatte der Absturz am 13. Februar 1650. Die Spitze zerschlug zunächst das Dach, brachte mehrere Gewölbe des Mittelschiffs und des südlichen Seitenschiffs zum Einsturz, und nach einigen Tagen brach auch die östliche Giebelwand zusammen. Die Inneneinrichtung wurde völlig vernichtet. Auch Häuser in der unmittelbaren Umgebung wurden dabei stark beschädigt.
Eine großangelegte Spendensammlung bei Nachbarstädten und der Landesherrin ermöglichte bereits nach einem Monat den Beginn des Wiederaufbaus. Ein Jahr später waren die Dächer und Gewölbe fertiggestellt und im folgendem Jahrr erhielt der Turm seine neue barocke Spitze nach dem Vorbild der Stralsunder Marienkirche sowie niederländischer Barocktürme, die – aus Kuppeln und Laternen bestehend – erheblich stabiler waren als die schlanken gotischen Spitzen; die barocke Spitze trotzte seither bis heute allen Winden. Um 1653 war auch der Bau des neuen östlichen Giebeldreiecks abgeschlossen.
Anfang des 19. Jahrhundert erhielt die mittelalterliche Kirche eine weitere bauliche Veränderung: Ihr Mittelschiff wurde in neugotischen Formen umgestaltet wobei die Backsteinwände von innen verputzt wurden. Auch zu DDR-Zeiten wurden mit Unterstützung der Regierung von 1970-1989 umfangreiche Sanierungsarbeiten vorgenommen deren Planung der der Hamburger Architekt Friedhelm Grundmann übernahm. Heute hat das Innere des Kirchenschiffs eine Länge von etwa 80 Meter und eine Breite von etwa 30 Meter und es ist verputzt und in einem warmen Sandsteinton gehalten. Der Raum wird bis auf fünf Sterngewölbe in den südlichen Seitenschiffen durch Kreuzrippengewölbe, die von acht Achteckpfeilerpaaren getragen werden, abgeschlossen. Der Boden des Altarraumes ist gegenüber dem Hauptschiff erhöht, hinter dem Altar wird der Raum durch eine dreiseitige, mit filigranem Maßwerk geschmückte Chorwand abgeschlossen. An der Westwand ist ein hölzernes Konzertpodium errichtet worden. Reste der mittelalterlichen Bemalung finden sich an den Längswänden. Der Fußboden wird zum großen Teil von Grabplatten gebildet, die ältesten stammen aus dem 14. Jahrhundert. Altar, Kanzel, Taufstein und das sowie die Kirchenbänke stammen aus der Zeit der großen Umgestaltung des Kircheninneren zwischen 1823 und 1832. Alle Holzarbeiten wurden von dem Kunsttischler Christian Adolf Friedrich, dem Bruder des bekannten Malers Caspar David Friedrich ausgeführt, wobei die Kanzel mit ihrem filigran geschnitzten Schalldeckel zu einem bemerkenswerten Kunststück geriet. Im Zuge der Umgestaltung in den 1980er Jahren schuf der Kieler Bildhauer Hans Kock einen Altar aus gotländischem Kalkstein und ein überlebensgroßes Kruzifix, beide im Zentrum des Kirchenschiffes aufgestellt. Die Orgel wurde 1988 von der Dresdner Orgelbaufirma Jehmlich gebaut, wobei das Gehäuse des Vorgängerinstruments von 1832 wiederverwendet wurde.
Aus der Zeit vor dem Kircheneinsturz stammen zwei Epitaphien. Ein Gedenkstein aus dem Jahre 1579 ein zweites Epitaph 1649. 21 Gemälde erinnern an die Dompfarrer aus der Zeit zwischen 1535 und 1929.Als einziges Stück aus dem Mittelalter ist die Rubenoew Tafel erhalten geblieben. Das Tafelbild wurde 1460 vom Greifswalder Bürgermeister und erstem Universitätsrektor Heinrich Rubenow für sechs Professoren gestiftet.
